IT 之家 11 月 6 日音书，本日，北京脑科学与类脑筹商所罗敏敏践诺室在 Nature 期刊发表题为" Adenosine Signalling Drives Antidepressant Actions of Ketamine and ECT "的筹商恶果。筹商发现大脑中一种名为腺苷（Adenosine ）的信号分子，是氯胺酮（Ketamine）与电休克疗法（ECT）产生快速抗抑郁作用的中枢通路，并基于此冷落"间歇性低氧干扰有操办"（aIH），齐全安全、可控地诱发大脑内腺苷开释，从而达到显赫抗抑郁效果。

据先容，抑郁症是临床神经病学面对的紧要挑战。当今，氯胺酮与电休克调理是已知冒昧快速产生握久抗抑郁效果的两种干扰技巧。可是，氯胺酮可能带来解离等神经反作用，且具有较强的成瘾性；而电休克则可能带来短期失忆、忘记，甚而意志受损等严重反作用。现时，恰是由于这两类调理技巧背后共同的神经生物学机制弥远不解，极大罢休了更安全、更灵验疗法的建树。

筹商者当先运用基因编码的腺苷探针 GRABado，通过光纤光度测量时期，在小鼠体内齐全了对特定脑区细胞外腺苷浓度的及时动态监测。筹商发现，在赐与亚镇痛剂量的氯胺酮后，小鼠内侧前额叶皮层与海马体区域出现了快速且握续的腺苷水平升高，而伏隔核区域则未不雅察到雷同变化。一样，在扩充电休克调理时也不雅测到了内侧前额叶皮层内雷同的腺苷开释。

▲ 图 1. 氯胺酮（Ketamine）和电休克疗法（ECT）素养内侧前额叶皮层腺苷激增

接下来，筹商者通过遗传学与药理学技巧，确证了腺苷信号关于抗抑郁效应的必要性。在腺苷 A1 受体或 A2A 受体基因敲除的小鼠中，氯胺酮与电休克调理在免强拍浮践诺和糖水偏好践诺中所阐明出的抗抑郁效应统统这个词销亡。执政生型小鼠中，系统性赐与 A1 或 A2A 受体拮抗剂，一样冒昧阻断氯胺酮的抗抑郁作用。蹙迫的是，受体敲除并不影响氯胺酮素养的腺苷开释自己，也不影响其引起的洞开亢进效应，标明腺苷信号通路特异性地介导了其调理作用，而非非特异性的活动效应。

▲ 图 2. 遗传学与药理学技巧评释腺苷信号介导了氯胺酮的快速抗抑郁表型

为进一步折服腺苷信号的作用脑区，筹商者进行了环路层面的功能考证。践诺发现，径直向内侧前额叶皮层内打针腺苷，或运用光遗传学时期特异性激该死区域的星形胶质细胞以素养内源性腺苷开释，均足以在抑郁模子小鼠中产生快速的抗抑郁活动效应。相悖，运用 AAV 介导的 CRISPR / Cas9 时期，特异性在内侧前额叶皮层敲低 A1 或 A2A 受体，则阻断了全身赐与氯胺酮所产生的调理效果。这些闭幕共同标明，内侧前额叶皮层是腺苷信号介导快速抗抑郁作用的要津节点。

▲ 图 3. 内侧前额叶皮层腺苷信号与抗抑郁表型之间的充分必要性

在机制上，筹商深切探索了氯胺酮普及细胞外腺苷水平的开首。筹商发现，氯胺酮并未引起细胞外 ATP / ADP 水平的升高，且其效应在 CD73 敲除小鼠中照旧存在，排斥了细胞外核苷酸水解是其主要开首的可能性。进一步践诺标明，扼制均衡型核苷转运体 ENT1/2 可显赫放松氯胺酮素养的腺苷开释，请示其开首为细胞内。运用 ATP / ADP 比率传感器 PercevalHR，筹商者不雅察到氯胺酮冒昧连忙镌汰内侧前额叶皮层中应允性神经元、扼制性神经元及星形胶质细胞内的 ATP / ADP 比率，且这一代谢变化在期间上早于细胞外腺苷的升高。体外线粒体代谢流分析泄露，氯胺酮在调理关系浓度下可径直扼制线粒体三羧酸轮回的代谢通量。这些字据共同勾画出一条新通路：氯胺酮通过径直调遣细胞能量代谢，增多细胞内腺苷，进而通过核苷转运体开释至细胞外。

基于对上述机制的深切明白，筹商者以"增强腺苷开释"为表型计算打算，遐想并筛选了一系列氯胺酮繁衍物。其中，去氯氯胺酮在低剂量下即能诱发更强、更握久的腺苷信号，并在活动学测试中阐明出优于氯胺酮的抗抑郁功效，同期其激励的洞开亢进反作用显赫放松。值得醒主义是，化合物的腺苷开释效率与其对 NMDA 受体的扼制强度并无显赫关系性，请示其抗抑郁作用存在寂然于 NMDAR 扼制的新机制。

▲ 图 4. 氯胺酮素养大脑腺苷开释机制

此外，筹商者探索了非药物技巧普及脑内腺苷的调理后劲。筹商发现，一种可控的急性间歇性低氧干扰有操办，冒昧安全地诱发内侧前额叶皮层内的腺苷开释，并在抑郁模子小鼠中产生依赖于 A1 和 A2A 受体的快速抗抑郁效应。

▲ 图 5. 基于腺苷表型的药物筛选系统

▲ 图 6. 急性间歇性缺氧素养腺苷开释并减轻抑郁样表型

要而论之开yun体育网，本筹商发现并证据了腺苷信号通路是氯胺酮与电休克调理产生快速抗抑郁作用的共同要津机制。这一发现不仅深化了咱们对快速抗抑郁机制的明白，也为建树新一代基于腺苷信号调控的、反作用更小的抗抑郁战略（包括小分子药物与非药物干扰）提供了坚实的表面依据和明确的靶点。